Im Jahr 2024 hat die Menschheit den Krieg gegen die unbekannten Invasoren, die so genannten “Primer", gewonnen, und auf dem Planeten ist wieder Frieden eingekehrt. Infolge des Konflikts wurden 90 Prozent der Erdbevölkerung vernichtet und die Zivilisation stand am Rande des Zusammenbruchs. EARTH DEFENSE FORCE 6 setzt drei Jahre nach den Ereignissen von EARTH DEFENSE FORCE 5 ein, im Jahr 2027. Die Überlebenden setzen ihre Bemühungen um den Wiederaufbau fort, aber die Bedrohung der Sicherheit der Welt bleibt bestehen.